Ung thư vú ba âm tính là gì? Nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa và đặc điểm phân tử

Ung thư vú ba âm tính (TNBC) là phân nhóm ung thư vú không biểu hiện đồng thời ba thụ thể hormone estrogen (ER), progesterone (PR) và thụ thể tăng trưởng biểu bì người loại 2 (HER2). Việc thiếu vắng ER, PR và HER2 khiến các liệu pháp nhắm trúng đích hormone và kháng HER2 không có hiệu quả trên TNBC. Định nghĩa này được xác nhận bằng phương pháp nhuộm miễn dịch miễn dịch (IHC) và/hoặc kỹ thuật lai chọn lọc (FISH) để đánh giá mức độ biểu hiện thụ thể trên mẫu mô u.

Về phân tử, TNBC thường thuộc nhóm “basal-like” với đặc trưng biểu hiện cao của cytokeratin 5/6 và EGFR, đồng thời có chỉ số phân chia tế bào Ki-67 tăng (> 30 %), phản ánh tốc độ nhân đôi nhanh và tính ác tính cao. Mô hình di truyền cho thấy TNBC có tính không ổn định bộ gen, đa phần đi kèm bất thường sao chép gen và đột biến gen đắp vào chu trình sửa chữa DNA.

Dịch tễ học và yếu tố nguy cơ

TNBC chiếm khoảng 10–15 % tổng số ca ung thư vú toàn cầu, có xu hướng khởi phát ở phụ nữ trẻ (dưới 50 tuổi) hơn so với các thể khác. Tỷ lệ mắc cao hơn được ghi nhận ở phụ nữ gốc Phi Mỹ so với phụ nữ da trắng.

• Tuổi: Khởi phát sớm, thường dưới 50 tuổi.
• Chủng tộc: Độ phổ biến cao ở phụ nữ gốc Phi Mỹ và Latin.
• Yếu tố di truyền: Mang đột biến BRCA1/2 tăng nguy cơ TNBC lên đến 60–80 %.
• Yếu tố lối sống: Béo phì, thiếu hoạt động thể chất, tiền sử kinh nguyệt sớm trước 12 tuổi.
• Tiền sử gia đình: Ung thư vú hoặc buồng trứng ở mẹ hoặc chị em ruột.

Nghiên cứu dịch tễ học cho thấy TNBC có xu hướng tái phát sớm trong 3 năm đầu sau điều trị và nguy cơ di căn não cao hơn so với các loại ung thư vú khác.

Sinh bệnh học và biểu hiện mô bệnh học

Về mô học, TNBC chủ yếu là ung thư biểu mô thâm nhiễm dạng ống (invasive ductal carcinoma) với đặc điểm biệt hóa trung bình đến kém. Khối u thường có cấu trúc rắn, vỏ bao nghèo, dễ có hoại tử vùng trung tâm và hiện tượng thâm nhiễm mạnh vào mô đệm xung quanh.

Số lượng đa nạp bạch cầu lympho (TILs) trong mô khối u thường cao, phản ánh tính ái lực miễn dịch tự nhiên và liên quan đến khả năng đáp ứng với liệu pháp miễn dịch. Các thể hiếm gặp như carcinoma dạng tuỷ (medullary carcinoma) và carcinoma dạng nang (secretory carcinoma) cũng được xếp vào TNBC do cùng đặc tính ba âm tính.

Thể mô bệnh học	Tỷ lệ	Đặc điểm chính
Invasive ductal carcinoma	75–80 %	Khối rắn, hoại tử, biệt hóa kém
Medullary carcinoma	3–5 %	Rõ ranh giới, TILs cao
Metaplastic carcinoma	1–4 %	Đa dạng thành phần mô
Secretory carcinoma	< 0.2 %	Sản xuất chất bài tiết, hiếm gặp

Cơ chế phân tử và đặc trưng di truyền

TNBC liên quan chặt chẽ đến đột biến gen BRCA1/2, dẫn đến suy giảm sửa chữa đứt gãy kép DNA qua con đường đồng phân (homologous recombination). Đồng thời, đột biến TP53 xuất hiện trong hơn 80 % trường hợp, làm tăng tính bất ổn định bộ gen và thúc đẩy tăng sinh tế bào ác tính.

• BRCA1/2: Sửa chữa DNA kém → nhạy cảm với chất ức chế PARP.
• TP53: Kiểm soát chu kỳ tế bào bị lỗi → phân chia không kiểm soát.
• EGFR: Biểu hiện cao → mục tiêu tiềm năng cho liệu pháp kháng thể đơn dòng.
• PD-L1: Tăng biểu hiện trên tế bào u → cơ hội sử dụng liệu pháp ức chế điểm kiểm soát miễn dịch.

Phân tích bộ gen toàn diện (NGS) đã phát hiện các bất thường sao chép gen (CNV) như khuếch đại MYC, mất đoạn PTEN và đột biến PIK3CA, mở ra cơ hội cho các liệu pháp nhắm mục tiêu mới.

Phương pháp chẩn đoán

Chẩn đoán ung thư vú ba âm tính (TNBC) khởi đầu bằng thăm khám lâm sàng kết hợp chẩn đoán hình ảnh. Nhũ ảnh (mammography) là tiêu chuẩn vàng để phát hiện tổn thương vú, độ nhạy đạt 85–90% ở phụ nữ >50 tuổi, nhưng giảm ở mô vú đặc. Siêu âm Doppler hỗ trợ phân biệt khối rắn và nang, đánh giá tính mạch hóa và giúp sinh thiết có hướng dẫn. Chụp cộng hưởng từ (MRI) vú có độ nhạy >95% trong phát hiện tổn thương đa ổ và đánh giá đáp ứng hóa trị tân bổ trợ.

Phương pháp	Ưu điểm	Hạn chế
Mammography	Độ phân giải cao, tiêu chuẩn ổn định	Giảm nhạy ở vú đặc, tia X
Ultrasound	Không xâm lấn, đánh giá mạch máu	Phụ thuộc kỹ thuật viên
MRI vú	Hình ảnh ba chiều, nhạy cao	Chi phí cao, cần thuốc tương phản

Chẩn đoán xác định dựa trên sinh thiết kim lõi và mô bệnh học. Kỹ thuật nhuộm miễn dịch (IHC) xác định âm tính ER, PR, HER2. Trường hợp IHC HER2 2+ cần khảo sát FISH để loại trừ biểu hiện HER2 giả. Giải trình tự thế hệ mới (NGS) để phát hiện đột biến BRCA1/2 và bất thường sao chép gen hỗ trợ cá thể hóa điều trị.

Chiến lược điều trị tiêu chuẩn

Điều trị TNBC giai đoạn sớm ưu tiên phẫu thuật bảo tồn vú (BCS) kết hợp xạ trị hoặc cắt bỏ toàn phần vú tùy vào kích thước khối u và độ rộng an toàn mô lành. Sinh thiết hạch nách hoặc kỹ thuật đánh dấu hạch gác giúp xác định di căn hạch nách, quyết định xạ trị nách.

Hóa trị tân bổ trợ (neoadjuvant) với phác đồ anthracycline-taxane được khuyến cáo để giảm kích thước u, tăng tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn mô bệnh học (pCR), và cải thiện sống còn không bệnh (DFS). Nhiều nghiên cứu cho thấy pCR sau neoadjuvant là chỉ điểm tiên lượng mạnh mẽ cho TNBC.

• Phác đồ AC-T: Doxorubicin + Cyclophosphamide → Paclitaxel.
• Phác đồ TC: Docetaxel + Cyclophosphamide.
• Phác đồ ddAC-T: Liều phân chia Doxorubicin + Cyclophosphamide → Paclitaxel liều cao.

Hóa trị bổ trợ sau mổ tương tự phác đồ neoadjuvant hoặc điều chỉnh tùy đáp ứng. Hóa chất như platinum (Carboplatin) có thể thêm vào phác đồ để tăng hiệu quả trên bệnh nhân BRCA1/2 dương tính.

Các liệu pháp mục tiêu và miễn dịch

Đột biến BRCA1/2 trong TNBC tạo cơ hội sử dụng chất ức chế PARP như olaparib và talazoparib, giúp tăng tỷ lệ đáp ứng và kéo dài thời gian sống còn không tiến triển bệnh (PFS) ở bệnh nhân di căn (NCI PARP Inhibitors: cancer.gov).

Miễn dịch trị liệu với kháng thể đơn dòng nhắm PD-L1/PD-1 cải thiện kết quả điều trị. Atezolizumab kết hợp nab-paclitaxel được FDA phê duyệt cho TNBC PD-L1 dương tính, kéo dài sống còn toàn bộ (OS) và PFS (FDA Approval: fda.gov).

• Olaparib, Talazoparib: Ức chế PARP, hiệu quả với BRCA-mutant.
• Atezolizumab, Pembrolizumab: Kháng PD-L1/PD-1, tăng đáp ứng miễn dịch.
• Trastuzumab deruxtecan: Thuốc kết hợp kháng thể-thuốc cho HER2-low TNBC đang thử nghiệm lâm sàng.

Các thử nghiệm giai đoạn II/III đang đánh giá phối hợp PARP inhibitors và immune checkpoint inhibitors hoặc kết hợp với thuốc kháng angiogenesis như bevacizumab để tối ưu hóa hiệu quả lâm sàng.

Tiên lượng và theo dõi

Tiên lượng TNBC thường kém hơn so với các thể dương thụ thể, đặc biệt nguy cơ tái phát cao trong 3 năm đầu sau điều trị. Tỷ lệ sống còn 5 năm dao động từ 77% ở giai đoạn I lên 30–40% ở giai đoạn III.

Theo dõi định kỳ bao gồm khám lâm sàng và hình ảnh 6–12 tháng/lần trong 5 năm đầu, sau đó mỗi năm. Chụp PET-CT được chỉ định khi nghi ngờ tái phát xa hoặc diễn tiến bệnh nhanh. Định lượng marker huyết thanh CA 15-3 và CEA hỗ trợ phát hiện tái phát và đánh giá đáp ứng điều trị.

• Khám lâm sàng: 6 tháng/lần (5 năm đầu).
• Chụp nhũ ảnh/siêu âm: 12 tháng/lần.
• PET-CT: khi có triệu chứng hoặc marker tăng.

Thách thức lâm sàng

Tính đa dạng phân tử cao và thiếu mục tiêu điều trị đặc hiệu làm TNBC khó kiểm soát. Biến thể phân nhóm TNBC (basal-like, mesenchymal, luminal androgen receptor) cho thấy tiên lượng và đáp ứng điều trị khác nhau, đòi hỏi cá thể hóa chiến lược.

Tác dụng phụ nặng của hóa trị và miễn dịch trị liệu ảnh hưởng chất lượng sống, như nhiễm độc tủy, phù nề, dị ứng thuốc và biến chứng miễn dịch tự miễn. Cân bằng hiệu quả và độc tính là thách thức trong lâm sàng và nghiên cứu.

Hướng nghiên cứu tương lai

Liệu pháp vaccine neoantigen cá thể hóa nhắm vào kháng nguyên độc nhất của tế bào u đang ở giai đoạn thử nghiệm lâm sàng, hứa hẹn tăng cường đáp ứng miễn dịch chuyên biệt mà ít độc tính hơn.

Tế bào T CAR-T nhắm EGFR hoặc ROR1 trên tế bào TNBC được thiết kế để nhận diện và tiêu diệt tế bào u, với kết quả tiền lâm sàng khả quan. AI/ML hỗ trợ phân tích hình ảnh mô bệnh học dự đoán đáp ứng và tối ưu hóa lựa chọn điều trị.

• Vaccine neoantigen: thử nghiệm giai đoạn I/II.
• CAR-T cell therapy: nghiên cứu preclinical và phase I.
• AI trong hình ảnh y khoa: phân tích IHC và MRI tự động.

Tài liệu tham khảo

1. Foulkes, W.D.; Smith, I.E.; Reis-Filho, J.S. “Triple-negative breast cancer.” N. Engl. J. Med. 363(20):1938–1948, 2010.
2. Lehmann, B.D.; et al. “Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies.” J. Clin. Invest. 121(7):2750–2767, 2011.
3. American Cancer Society. “Triple Negative Breast Cancer.” cancer.org
4. National Cancer Institute. “Triple-Negative Breast Cancer Treatment.” cancer.gov
5. Cancer Research UK. “Triple Negative Breast Cancer.” cancerresearchuk.org